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唐本忠院士团队合成同时产生三种光谱信号的分子探针

2019-09-26 20:08      点击:

  肿瘤精准成像对于癌症手术的成功起着至关重要的作用,对于癌症患者而言,切除全部的肿瘤病灶是彻底治愈癌症和延长生命的关键。通常在进行肿瘤切除手术前,医生需要获知肿瘤的大小,数量,位置等关键信息;手术进行过程中,医生需要对病灶区域和正常人体组织进行准确区分,并保证肿瘤被完整切除而无残余。为满足这些要求,整个手术过程必须配备具有极高的空间分辨力和检测灵敏度的成像工具。然而现有的一些成像技术都不能同时满足上述要求:比如荧光成像技术,虽然具有高的灵敏度,但其穿透深度和空间分辨力却欠佳;光声光谱技术虽能够提供足够的穿透深度和高的空间分辨能力,但其灵敏度却不高;拉曼光谱虽然灵敏度不及荧光光谱,同时存在谱峰纷杂的问题,但由于生物大分子很少含有三键这一基团,从而在拉曼光谱中产生一段细胞静默区(Cell-silent region, 1800-2800 cm-1)。基于此,通过设计含有三键的探针分子,就可实现高信噪比,零背景干扰的检测。因此,如何整合荧光,光声和拉曼三种成像技术的优势、实现对病灶区域的准确成像,是提高肿瘤手术成功率的关键。

  近日,唐本忠院士团队首次报道了一种能够同时产生荧光,光声和拉曼三种光谱信号的分子探针,可实现了对病灶区域,甚至微小肿瘤组织的准确成像,有助于提高肿瘤切除手术的成功率。该工作发表于Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem上。

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  目前,在肿瘤成像领域,单一的成像模式难以给出精确诊疗过程所需要的充足信息,多种成像模式的结合已经成为发展趋势。常用策略是使用不同的成像试剂实现多种成像技术的整合,即将不同的组份整合在同一平台中(all-in-one),以发挥其各自的作用。该策略虽然有效,却面临组成复杂,重复利用率低以及药物代谢动力学过程不明确等问题的挑战,因而限制了其在临床转译领域的应用。

  唐本忠院士研究团队通过合成同时具备荧光,光声和拉曼信号的有机探针分子(one-for-all),使体系的复杂性得以极大简化,同时获得了高的可重复利用率,并明确了药理学代谢过程。因此研究团队提出的one-for-all策略在肿瘤成像领域具有广阔的研究前景。文章主要思路如下:

   合成有机荧光探针分子——研究团队首先合成具有不同取代基(苯基,苯基-炔基,苯基-炔基-苯基)的OTPA-TQ1-3三种分子,其中OTPA(烷氧基取代三苯胺)作为电子给体,TQ(噻二唑喹啉)作为电子受体,两者之间强烈的电子推拉相互作用,使得电子能隙变小,提高了分子间电荷转移(ICT)效率,促进了分子在近红外区的吸收和发射。作者通过对比含有不同取代基(苯基,苯基-炔基,苯基-炔基-苯基)的OTPA-TQ1-3三种分子的光谱行为,发现具有大体积取代基(苯基-炔基-苯基)的OTPA-TQ3分子表现出最强的荧光,光声和拉曼信号;

   制备具有良好水溶性的纳米探针——为提高疏水有机荧光分子在生物体内的应用,使用两亲的聚乙二醇试剂来包覆探针分子,获得具有均一形貌尺寸的、可在水媒介中均匀分散的OTPA-TQ1-3纳米粒子,以实现纳米探针在生物体中的应用;

   验证纳米探针在肿瘤成像中的可行性——研究团队将具有最优成像功能的OTPA-TQ3纳米粒子注入4T1荷瘤小鼠体内,进行纳米粒子的活体成像性能、肿瘤切除手术中的图像导航功能、以及生物相容性等方面的验证,发现OTPA-TQ3纳米粒子可以实对病灶区域,甚至微小肿瘤组织的精准成像。

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  One-for-all试剂之所以鲜有报道,是因为在同一个有机荧光分子中同时获得增强的荧光-光声-拉曼光谱信号,具有极高难度。我们知道荧光、光声和拉曼光谱信号都源于外部光源的激发,其中荧光和光声信号分别涉及激发态荧光分子的辐射跃迁过程和非辐射跃迁过程,拉曼信号则来自于虚态能级的振动弛豫。三种过程都与分子的运动密切相关,当分子运动变强时,光声和拉曼光谱信号得以增强,荧光强度则被削弱,因而在同一个有机分子中同时促进两种竞争过程,是十分困难的。

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  研究团队在设计分子过程中,有意识地在有机荧光基团上键连能够进行旋转/振动的取代基,以实现高性能的荧光-光声-拉曼三种成像技术的有机结合。研究团队所合成的具有三维扭曲分子结构OTPA-TQ3纳米粒子,一则能够产生聚合诱导发光效应(AIE)1,增强荧光信号;同时OTPA-TQ3激发态分子内的运动和大的吸收系数能够产生强的光声光谱信号;此外,OTPA-TQ3分子中共轭的苯基-炔基-苯基取代基以及分子取代基的运动能够使得其在细胞静默区产生强的拉曼信号。基于这些特点,OTPA-TQ3分子能够同时产生增强的荧光-光声-拉曼信号,具备应用于精准肿瘤成像领域的潜能。

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  最后研究团队对临床转译的多模成像试剂的研究与开发,提出三点建议:其一,探针分子应具有长的激发和发射波长,以获得更高的穿透深度和空间分辨率;其二,诸如免疫疗法等其他术后治疗技术应与基于多模图像导航的肿瘤切除手术相结合,来抑制原癌的复发和转移瘤的发生;其三,整合多种测试手段和具备复杂数据分析能力的单一平台化系统是促进原位检测、提高多模成像性能的关键。